9月17日Science Advances在线发表了国科大杭州高等研究院/中科院分子细胞科学卓越创新中心（原名：上海生化与细胞所）王红艳课题组的合作研究“Targeting lysophospholipid acid receptor 1 and ROCK kinases promotes antiviral innate immunity”。该工作发现靶向隶属G蛋白偶联受体家族的LPA1受体和下游的ROCK激酶能够增强上皮细胞、巨噬细胞等多种类型细胞产生I或III型干扰素，为提高宿主抵御病毒感染提供新的药物靶点。
宿主体内巨噬细胞、上皮细胞等通过识别病毒的组分，激活转录因子IRF3并产生干扰素，在控制病毒感染中发挥重要作用。本课题组尤其关注脂质和胆固醇代谢产物调控宿主先天免疫和抗病毒反应的功能和机制。溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid, LPA）是一种能促进细胞迁移和细胞增殖的脂类信号分子，其他课题组报道LPA在重症新冠病毒或慢性丙肝病毒感染病人的血浆中显著上升，但其是否调控先天免疫抗病毒应答尚无报道。
本研究利用多种病毒、病毒核酸模拟物处理巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞等，发现LPA1受体表达升高；外加LPA能抑制I/III型干扰素产生，降低病毒复制，并且此功能依赖结合LPA1受体。靶向LPA1的抑制剂或临床前药物能促进肠道上皮来源类器官、巨噬细胞等产生干扰素，抵抗病毒感染。更重要的是，LPA1和新冠病毒的受体ACE2在小肠、肺部存在共定位，这提示靶向LPA1的药物能够特异作用在新冠病毒感染的主要器官；LPA1抑制剂处理的小鼠或者在肠道上皮细胞特异敲除Lpa1，均能提高宿主抗病毒感染的能力。在机制上的研究揭示：LPA1受体通过G12/13活化ROCK激酶，ROCK对于转录因子IRF3的抑制性位点Ser97进行磷酸化，进而下调了IRF3的活化。抑制ROCK激酶则能促进IRF3活化和干扰素产生，提高病毒感染的小鼠存活率。目前已经有靶向抑制LPA1的临床前期药物，被用于治疗肺或肝的纤维化。我们的发现揭示了该药物在提高宿主先天免疫抗病毒感染中的新用途，对治疗新冠病毒等感染提供了新策略。
国科大杭州高等研究院博士后张驰和厦门大学生科院的李伟芸助理教授为共同第一作者。国科大杭州高等研究院/上海生化与细胞所王红艳研究员、中国医学科学院病原生物学研究所王健伟研究员、上海大学魏滨教授为共同通讯作者。特别感谢中国医学科学院雷晓波研究员、上海生化与细胞所李劲松、孙兵和陈剑峰研究员、上海营养与健康研究所翟琦巍和秦骏研究员等提供的帮助。该工作得到中科院分子细胞卓越中心的分子生物学技术平台、细胞分析技术平台、实验动物平台和苏州中科细胞转化研究院的大力支持。感谢基金委、科技部、中科院先导等项目经费的支持。
